糖尿病药物

治疗2型糖尿病的主流生物技术药物目前已从第一代的动物胰岛素,第二代的基因重组人胰岛素,第三代的人胰岛素类似物,逐渐过渡到第四代的围绕胰高血糖素样肽1(GLP-1)生理作用开发的、维持内源性GLP-1水平的DPP-4抑制剂和外源性的GLP-1多肽类似物。自2005年首个GLP-1类药物进入市场以来,目前已有2个品种进入糖尿病药物全球销量前五。与胰岛素及其类似物相比,GLP-1类药物有如下显著优势:
(1)以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞,增加胰岛素的生物合成和分泌,无低血糖风险,安全性好;
(2)刺激β细胞的增殖和分化,抑制β细胞凋亡,增强胰岛素敏感性,有助于延缓病情;
(3)抑制食欲及摄食,延缓胃内容物排空,协助患者减轻体重。

肿瘤药物

前列腺特异性膜抗原(PSMA)是晚期前列腺癌的重要药物靶标,在前列腺癌组织中的表达量为正常前列腺组织中的10倍以上,大脑组织中的100倍,肝和肾组织中的500-1000倍,而且,表达强度随着前列腺癌的恶性程度、转移性倾向增加而变大。 结合PSMA靶点本身不会干预肿瘤的发展,因此需要将识别PSMA的单克隆抗体,与毒素相连接,通过PSMA的内化作用,将毒素带入细胞内部实现靶向杀伤。但毒素的选择,面临两个世界性的技术难题,不容易实现:
(1)偶联抗体和毒素的化学连接子需要非常稳定,所涉及的工艺复杂昂贵。
(2)毒素的内化效率难以控制,无法在体内复杂的生理条件下,获得稳定的肿瘤抑制效果。

艾滋病药物

艾滋病病毒(HIV)是严重威胁人类健康的一种病毒,其所导致的艾滋病被誉为“世纪瘟疫”,已成为人类的第四大杀手。2010年联合国的千年发展目标报告中将“与疾病作斗争”列为重要的目标之一,这其中又把“与艾滋病毒/艾滋病作斗争”列为了首个目标,并提出要到2015年制止并开始扭转艾滋病病毒/艾滋病的蔓延。由于缺乏有效的抗HIV疫苗,发展安全高效的抗HIV药物用于艾滋病的预防和治疗是我国医药卫生科研人员迫切的任务。

HIV-1对靶细胞的入侵是病毒在宿主体内生存和致病的第一步,也是至关重要的一步。这个进入的过程涉及到多个复杂的细胞生化反应――质膜的流动、膜上受体的相互作用、蛋白的构象变化、甚至蛋白与膜脂的相互作用等。在这个过程中,病毒的胞膜蛋白gp120和gp41起到了重要的作用。具体的过程可以被简要地分解为如下步骤:首先,HIV包膜蛋白gp120/gp41复合物通过gp120与靶细胞表面的受体CD4相互作用;随后,构象变化的gp120暴露出的辅受体结合位点并与靶细胞膜上的趋化因子CCR5或CXCR4结合,这一结合进一步诱导了膜蛋白构象的变化;最后,gp41的融膜肽(FP)弹出插入到靶细胞膜中,紧接着其N端功能区NHR形成三聚的coiled-coil结构,该结构暴露出来,使其胞外C端功能区CHR得以向其翻转并最终形成融合活性六螺旋-3NHR/3CHR,从而将靶细胞膜和病毒包膜拉到足够近的距离,导致膜融合的发生。这个融合过程目前已经成为抗HIV药物研发的重要靶点,因为从理论上讲,对该融合过程中任何一步的有效抑制,都能达到阻止HIV入侵靶细胞的目的,从而控制病毒的感染复制治疗AIDS/HIV。作用于该融合过程的抑制剂,被统称为HIV融合抑制剂(也称进入抑制剂),相对于其它作用于病毒复制等阶段的抑制剂而言,融合抑制剂由于作用在病毒入侵靶细胞的第一步,可以将病毒对靶细胞和人体的危害降到最低,因此逐渐成为抗HIV药物研发的热点之一。

镇痛药物

疼痛的治疗是医学、药学研究的重点课题。尽管世界各国投入了大量人力、物力对疼痛治疗进行了大量研究,取得了一定进展,但仍有大批患者所面临的疼痛,特别是慢性疼痛,无法找到有效、特异性的治疗药物。目前西药中以阿斯匹林等水杨酸类镇痛药、局麻药、抗痉挛药、三环类等化学小分子药物为主,但其耐受型、依赖性、广泛的不良反应严重影响了患者的生活质量,故寻找高效、特异性强的生物大分子类镇痛药物成为当务之急。该领域也是各国制药业重点研发的方向,具有巨大的研发、生产、销售空间和利润,同时,生物大分子创新药物的开发,也切合我国的战略需求和产业结构的调整方向。